Goldenhar綜合征是一種罕見的先天性疾病，影響胎兒早期發育。這種綜合征包括不同嚴重程度的畸形，影響面部的不同部位。其原因和傳播方式仍然知之甚少。

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由日內瓦大學(UNIGE)和中國北京航空航天大學領導的一項國際合作發現，負責耳朵發育的FOXI3基因的致病變異會導致這種發育障礙的一種形式。科學家們還能夠確定當涉及這種特定基因時疾病的傳播方式。這些結果已發表在Nature Communications上。

1952年由眼科醫生Maurice Goldenhar(1924-2001)在日內瓦大學(UNIGE)首次描述Goldenhar綜合征或眼耳椎發育不良是一種罕見的先天性疾病，伴有面部不對稱，聽覺和眼系統畸形以及脊柱異常，有時與智力遲鈍有關。它的表達和嚴重程度因人而異，被認為影響大約 3，500 至 5，600 名新生兒中的一人。

這種綜合征是由胎兒發育過程中出現的突變引起的。這些突變是自發發生的還是遺傳形式的疾病?傳播方式和所涉及的分子機制仍然知之甚少。最近由中國UNIGE和北京航空航天大學聯合團隊領導的一項國際研究工作為了解該疾病提供了新的要素。科學家們已經確定了一種基因 - FOXI3 - 其致病變異與一種形式的疾病有關。

構建耳朵的基因

“FOXI3對耳朵的發育至關重要。它是一種結構基因：它產生一種充當轉錄因子的蛋白質。換句話說，它控制其他基因的表達以開始耳朵的構建，“UNIGE醫學院名譽教授，該研究的共同最后作者Stylianos Antonarakis解釋說。

為了確定FOXI3的作用，科學家們使用了一個高度血緣的巴基斯坦家庭的遺傳圖譜，該家庭參與了更大的罕見疾病研究項目。在這個家庭中，兩個兄弟患有這種綜合癥，但他們的父母沒有，其他四個兄弟姐妹也沒有。兩名患者在FOXI3基因的兩個拷貝中都有致病突變，而該家族的其他幾個成員沒有Goldenhar綜合征，僅在該基因的一個拷貝中發生突變。

“第一次分析使我們能夠確認FOXI3基因的兩個拷貝中的致病突變，每個拷貝都遺傳自父母，對于某種形式的疾病發展是必要的，”Stylianos Antonarakis解釋說。這稱為常染色體隱性遺傳。

導致一種形式的疾病

為了確定FOXI3中的致病變異及其常染色體隱性遺傳是否系統地參與其中，研究人員還分析了歐洲和中國670名無關患者的遺傳圖譜。

“在3名患者中發現了FOXI3基因的<>個致病變異。因此，FOXI<>只是可能導致這種疾病的基因之一，正是在我們巴基斯坦患者中觀察到的特定形式，“北京航空航天大學研究員Ke Mao解釋說，他是該研究的共同第一作者，與UNIGE醫學院遺傳醫學與發展系高級研究員Christelle Borel和Muhammad Ansar共同撰寫， 同一部門的高級研究和教學助理，Jules-Gonin眼科醫院眼科遺傳學研究小組的負責人。

另一個讓研究人員感到困惑的發現是，在許多其他情況下，遺傳模式似乎是常染色體顯性遺傳的。在這種情況下，基因的兩個拷貝中只有一個需要攜帶突變才能發生疾病。通過仔細研究FOXI3基因周圍的基因組，科學家們已經解開了這個謎團。FOXI3基因的一個拷貝有一個功能性的、頻繁的但特異性的變異，與FOXI3基因的另一個拷貝的嚴重突變相結合，也會導致這種疾病。

“我們還創建了具有FOXI3基因突變的小鼠模型，以驗證在人類家庭中獲得的結果。這些小鼠表現出與人類特征相當的面部畸形，“該研究的共同主要作者，北京航空航天大學的Yong-BIAO Zhang教授補充道。

這些結果為理解這種綜合征提供了關鍵要素，并將部分解釋該疾病的廣泛異質性。它們還為研究可能與疾病有關的其他基因鋪平了道路，但也為面部某些部位的健康發育鋪平了道路，這些基因的機制仍然知之甚少。

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